La expedición fue un desastre: de 600 hombres solo sobrevivieron cuatro. Entre las muchas calamidades hubo peleas internas, hambre y hasta canibalismo.
Con los pocos supervivientes, Cabeza de Vaca recorrió el sur de lo que hoy es Estados Unidos y llegó al océano Pacífico, convirtiéndose en uno de los primeros europeos en explorar el oeste. Pasó tanto tiempo con los pueblos nativos que aprendió sus costumbres y fue visto casi como un “shaman”. Al volver a España escribió sus memorias en un libro llamado “Naufragios”.
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En 1540 recibió el título de Segundo Adelantado del Río de la Plata y zarpó de Cádiz hacia América. Llegó a la isla de Santa Catalina y, desde allí, caminó cinco meses hasta Asunción, donde llegó el 11 de marzo de 1542 y tomó el mando. Aplicó las leyes de la Corona para proteger a los indígenas y eso le ganó enemigos entre los españoles que estaban acostumbrados a explotar a la gente nativa.
Aunque criticó la costumbre de “regalar” indígenas, también terminó aceptando mujeres guaraníes como obsequio, lo que muestra las contradicciones de su tiempo.
Organizó varias expediciones hacia el norte con miles de indígenas como auxiliares. Entre 1542–1543 estalló una gran rebelión guaraní que terminó en batalla en Guarambaré (hoy zona de Concepción). La represión fue dura y la toma del poblado dejó heridas profundas en las relaciones entre españoles e indígenas.
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Finalmente, en abril de 1544, mientras estaba enfermo, fue detenido por partidarios de Domingo Martínez de Irala y enviado a España en el barco Comuneros. Allí enfrentó juicios, castigos y el olvido, y no cesó de luchar por reivindicar su nombre hasta el final de su vida.