Las tensas relaciones entre Paraguay, el Imperio del Brasil y la República Argentina, durante los gobiernos de Carlos Antonio López y de Francisco Solano López, desembocaron en la Guerra de la Triple Alianza. En definitiva, Brasil fue el responsable principal. Desde la década de 1850 el Imperio brasileño aplicó una política decidida de expansión en el Alto Paraguay y la frontera riograndense: estableció puestos militares, fomentó asentamientos, y reclamó jurisdicción sobre ríos y tierras limítrofes. Esas acciones alteraron el equilibrio regional y amenazaron la soberanía paraguaya al restringir su control sobre rutas fluviales y territorios estratégicos.
La crisis uruguaya de 1863–1864 actuó como detonante inmediato. La sublevación de Venancio Flores (Partido Colorado uruguayo), con apoyo de sectores argentinos encabezados por el presidente Bartolomé Mitre, ofreció a Brasil la oportunidad para intervenir en la Banda Oriental del Uruguay.
Río de Janeiro desplegó fuerzas navales y terrestres, ejerció fuerte presión diplomática y formuló exigencias que redujeron las posibilidades de solución pacífica. La coordinación política y militar brasileña durante 1864 mostró la voluntad de resolver por la fuerza sus objetivos regionales.
La ocupación de Uruguay por tropas brasileñas en octubre de 1864 y la inmediata ruptura diplomática entre Asunción y Río de Janeiro convirtieron la crisis en un conflicto bélico abierto. El apresamiento del bergantín (vapor) Marqués de Olinda por fuerzas paraguayas el 12 de noviembre de 1864 simbolizó el paso definitivo a la hostilidad, pero fue la reacción a una intervención previa brasileña que ya había cerrado vías diplomáticas. Aunque Paraguay adoptó medidas propias y Argentina también persiguió intereses regionales, la intervención brasileña en la Banda Oriental y su expansión en Alto Paraguay, junto con la convergencia de intereses entre Brasil y sectores porteños, fueron los factores decisivos que precipitaron el conflicto.
En suma, más que un enfrentamiento fortuito entre estados, la guerra fue consecuencia de una estrategia expansionista e intervencionista de Río de Janeiro. La políticas hostiles brasileñas en el Uruguay, combinadas con la respuesta paraguaya y las ambiciones argentinas, condujeron finalmente a un conflicto que devastó a Paraguay.